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记忆衰退的困境我会得痴呆么 [复制链接]

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最近因为给深圳大学研究生备课,我查阅了阿尔茨海默病的研究进展,看到了一些希望,又隐约觉得前路依然渺茫而漫长。

阿尔茨海默病的表现

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型,因阿尔茨海默医生观察记录发表了病人Auguste的痴呆和精神病症状表现并做了尸检而命名。大众广泛认识痴呆,要归功于美国前总统里根。患病后,里根总统公开了自己的病情,使民众不再羞于讨论痴呆,并促进了痴呆的研究。英国前首相撒切尔夫人也不幸患上阿尔茨海默病,她的女儿卡罗尔写到“我总以为母亲永远不会老去,她是铁打的、坚不可摧的,她的记忆力曾经如同高效数据库,能随口说出几年前的经济统计数据,不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智能干的母亲已患上阿尔茨海默病。如今,她会在完全不自知的情况下重复问同一个问题。”

阿尔茨海默病人早期常常表现出近事记忆力减退,他们不记得刚刚发生的事情,却依然对久远以前的事情如数家珍。随着疾病进展,渐渐出现言语障碍(比如重复语言、找词困难、前言不搭后语等)、人格障碍(如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑等)、视空间障碍(如不会穿衣、不认路等)和精神行为障碍(如幻觉、妄想、强迫或冲动行为等),当然,久远以前的记忆也慢慢模糊消失,最后病人情感淡漠、哭笑无常,日常生活能力丧失、无法自理生活,无法与他人沟通交流。

阿尔茨海默病的病程

随着人年纪增长,记忆力会逐渐下降。对于大部分人来说,这是一种正常现象,而这也是痴呆病人被忽视、没有得到早期诊治的原因。医院时,常常已经不认识路甚至不认识熟悉的人,到了中度痴呆程度。

根据科学家的研究,阿尔茨海默病在痴呆前的20到25年,大脑已经开始出现改变。阿尔茨海默病的病理基础是β-淀粉样蛋白沉积引起的神经炎性斑和过度磷酸化的Tau蛋白在神经细胞内聚集导致的神经原纤维缠结。β-淀粉样蛋白沉积是最早发生的,随后是Tau蛋白导致的神经损害、脑代谢异常、脑萎缩,这是临床前无症状阶段。再然后出现认知功能减退,表现轻微的症状。认知功能减退到一定程度就是痴呆了。诊断痴呆后病人症状逐渐加重,越来越差,一般仅能存活3-11年。

下面这张图显示了阿尔茨海默病的病程。

阿尔茨海默病的诊断和治疗

我们很容易通过痴呆量表判断出病人是否得了痴呆,但痴呆病因的判断并不是一件容易的事。以前的阿尔茨海默病只能通过尸检诊断,后来随着科学发展,可以通过腰穿脑脊液检查和PET检查生前诊断。现在,血液检查方法出现了,医生终于可以通过简便的抽血化验和仪器检查来判断病人是否阿尔茨海默病。

问题是,无论是抽血化验还是PET检查,目前价格依然昂贵。痴呆基因检测和阿尔茨海默病特异性的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白检测加起来需要近1万元,PET检查每一项就元左右,而且目前医院的常规化验项目,仅少数生物科技公司在做,PET检医院具有的设备。开篇举例的病人贵至总统、首相,实际生活中,阿尔茨海默病更多见于中低收入国家的低教育程度人群。这些人群基本无力承担如此检查费用。

好消息是,排除能治疗的痴呆病因后(比如维生素B1、B12缺乏、脑积水、甲状腺功能减退),其他痴呆包括阿尔茨海默病的治疗基本是一样的药物——胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲)、谷氨酸受体拮抗剂美金刚。

坏消息是,这些药物只是对症治疗,能稍微减轻症状、减缓痴呆的进展,但不能阻止疾病的进展。

阿尔茨海默病在痴呆出现前有20到25年的病程,能不能在痴呆出现前,早期发现无症状者并进行干预?能不能在轻度认知障碍时用药阻止疾病的进展?

要早期发现无症状阿尔茨海默病前驱期人群,依赖于刚刚提过的检查,检查费用限制了检查的广泛使用,更何况,谁会在没有症状时来做这些检查呢?这可不是一般体检项目。

至于药物,在过去的二十多年,全球药企前仆后继,投入巨额经费研发阿尔茨海默病药物,绝大部分以失败告终,大多数筛选出来的候选药物都是以不同形式的β-淀粉样蛋白作为靶点,以期清除斑块或组织淀粉样蛋白的异常沉积。

然而,今年7月,《Science》杂志发表了一篇引起业内震动的调查报道,指出阿尔茨海默病研究领域内奠基性的研究之一涉嫌学术造假,这篇发表于顶级期刊《Nature》的论文称β淀粉样蛋白56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。这篇论文被引用次(是年以来发表的引用数量第五高的阿尔茨海默病基础研究报告),是否误导了阿尔茨海默病的药物研究方向?

阿尔茨海默病的治疗至今依然是世界难题。

年11月,我国原研药甘露特纳胶囊在我国获药品审评中心批准附带条件上市,成为自年之后的全球范围内第一个获批上市的阿尔茨海默病药物,填补了阿尔茨海默病治疗领域17年无新药上市的空白。甘露特纳胶囊的作用靶点是脑-肠轴,通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍。年4月甘露特纳胶囊获美国FDA批准进行国际多中心3期临床研究。但由于全球新冠疫情此起彼伏,研究无法顺利推进,年5月研究暂停。

年6月,美国FDA批准了Aducanumab(中文名:阿杜卡尼单抗)的上市,这是继年之后FDA唯一批准的阿尔茨海默病治疗药物,属于β淀粉样蛋白单克隆抗体。然而阿杜卡尼单抗自从问世就备受质疑,素来与美国FDA决策一致的欧洲药品管理局更是拒绝了该药的上市。在美国上市后,该药销量低迷,销售人员业绩惨淡。

新的药物研究依然在进行,因为今年夏天权威论文学术造假事件的影响,我更希望其他作用机制的药物研究能早日开出新的花朵。

阿尔茨海默病的预防

鉴于阿尔茨海默病的病因和发病机制并未明了,预防主要从消除阿尔茨海默病的危险因素着手。

阿尔茨海默病的危险因素和应对措施有:

1.教育程度低趁年轻时多读书,考取更高学历,成年后亦坚持学习。

2.膳食因素研究证明,“地中海饮食”可降低阿尔茨海默病发生的风险。对应到我国,就是按照居民膳食宝塔来健康饮食就对了。

3.缺乏运动、肥胖这个可以参考膳食宝塔图,每天有一定的活动量,并坚持每周3-5次中等强度运动。

4.吸烟酗酒老调重弹,这两大嗜好害人不浅,趁早戒掉!

5.抑郁培养自己的兴趣爱好、坚持运动锻炼有助于改善情绪。

6.听力减退保护耳朵免受高噪音影响,减少听力损失,鼓励有听力障碍的人使用助听器。

7.高血压和糖尿病从40岁起,注意将收缩压维持在mmHg以下。注重饮食和运动,将糖化血红蛋白控制在6.5%以下。

8.社会交往过少热爱生活,积极生活,融入社会中。

9.头部受伤防止头部受伤,注意职业保护。举例生活中事例——马路骑车注意戴头盔。

10.空气污染保护环境,人人有责。减少暴露于污染的空气中。

阿尔茨海默病被称为上帝最恶毒的魔咒。与其等待良药的问世,不如从自身做起,从身边的小事做起,做好痴呆的预防。

毕竟,改变自己比期待他人要容易得多!

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